BCL11A-gesteuerte Stressanpassung in Neuronen und Astrozyten: Ein integrativer Ansatz zur Aufklärung neuroentwicklungsbedingter Störungen

B-Zell-Lymphom/Leukämie-11A (BCL11A) ist ein evolutionär konservierter Transkriptionsregulator, der an der Gehirnentwicklung, einschließlich der Bildung kortikaler Schaltkreise, beteiligt ist. Pathogene Mutationen in diesem Gen werden mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht, darunter intellektuelle Beeinträchtigungen und Autismus-Spektrum-Störungen. Darüber hinaus konnten wir und andere nachweisen, dass BCL11A die neuronale Resilienz beeinflusst (Tolve M. et al., 2021) und zur Anpassung der Zellen an Umweltbelastungen beiträgt (Niedworok P. et al., in Überarbeitung).
Das geplante Projekt zielt darauf ab, die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die der BCL11A-abhängigen Transkriptionsregulation bei Stressbelastung zugrunde liegen. Hierzu werden wir über verschiedene Spezies hinweg (C. elegans, aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen oder aus Mäusen gewonnene Astrozyten und Neurone) die Interaktome von BCL11A sowie die Signalwege untersuchen, die die unterschiedlichen Zellreaktionen auf Veränderungen extrinsischer Signale bestimmen. Mithilfe von vergleichenden Epigenomik- und Proteomik-Analysen werden wir versuchen, konservierte regulatorische Netzwerke zu identifizieren, die die Transkriptionslandschaft von Zellen, die entweder Wildtyp- oder pathogene BCL11A-Mutationen exprimieren, möglicherweise aktiv prägen. Ein weiteres Hauptziel des Projekts ist die Untersuchung der Organisation von Chromatindomänen und der Rekrutierung molekularer Partner durch BCL11A, um die Genexpression zu stimulieren und dadurch neuroentwicklungsbezogene Prozesse auf verschiedenen Ebenen zu regulieren. Zusammen werden diese experimentellen Arbeiten grundlegende Signalkaskaden aufklären, die bei Entwicklungsstörungen eine Rolle spielen.

Literatur:
Tolve, M., Ulusoy, A., Patikas, N., Islam, K. U. S., Bodea, G. O., Öztürk, E., Broske, B., Mentani, A., Wagener, A., Loo, K. M. J. van, Britsch, S., Liu, P., Khaled, W. T., Metzakopian, E., Baader, S. L., Monte, D. A. D. & Blaess, S. The transcription factor BCL11A defines distinct subsets of midbrain dopaminergic neurons. Cell Reports 36, 109697 (2021).

Niedworok, P. Ciliberti, R.E., Xie, B., Mathew, A.J., Jussila, B., Lawson, J. A., De Domenico, E., Paulusch , S. , Beyer, M., Nicotera, P., Aziz, N. A., Ehninger, D., Blaess, S. & Bano, D. On-demand BCL-11 activity sustains insulin/IGF-1/DAF-2 signaling upon environmental challenges (in revision)

Methoden:
·       Proteomik & Interaktom-Analysen
·       Epigenomik & Transkriptomik
·       Chromatin- und 3D-Genom-Analysen
·       Modell- und Zellkultursysteme
·       Funktionelle Assays (e.g. Stressparadigmen)
·       Bioinformatische Integrationsanalysen

Beginn und voraussichtliche Dauer:
Ab Februar 2026, ca. 1 Jahr einschließlich eines Urlaubssemesters (erwünscht und angemessen), ohne Urlaubssemester ca. 2 Jahre.

Zusammenfassung:
Wir bieten ein vollständig geplantes und strukturiertes Projekt mit hoher Relevanz im Bereich der Neuroentwicklungsstörungen. Es wird in enger Kooperation zwischen der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Blaess am Institut für Rekonstruktive Neurobiologie des UKB und der Arbeitsgruppe von PD Dr. Daniele Bano am DZNE durchgeführt. Die Veröffentlichung in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review unter angemessener Beteiligung des/der Doktorand*in ist geplant.

Bitte senden Sie Ihre Bewerbung mit einem kurzen, aussagekräftigen Anschreiben und einem Lebenslauf einschließlich Zeugnissen an sblaess@uni-bonn.de oder daniele.bano@dzne.de.