Prof. Dr. Gunther Hartmann
Unsere Forschung richtet sich hauptsächlich auf die Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht-selbst“, mit besonderem Schwerpunkt auf der Erkennung fremder Nukleinsäuren durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems. Darunter fallen Nukleinsäuren, die aus Pathogenen stammen, aber auch solche aus beschädigten oder transformierten Zellen. Zu den bekanntesten Nukleinsäure-Sensoren gehören RIG-I, TLR3/7/8 und 9, MDA5 und cGAS/STING. RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) ist ein zytosolischer Mustererkennungsrezeptor (engl. pattern recognition receptor, PRR), der virale RNA erkennt. Eine Aktivierung führt zur Induktion eines antiviralen Programms in der infizierten Zelle, die unter anderem die Produktion von Typ-I- Interferonen auslöst. Unser Institut konnte bereits zeigen, dass der Ligand für RIG-I ein kurzes, doppelsträngiges RNA-Molekül von mindestens 20 Nukleotiden Länge, einer blunt-end-Konformation und mit einer Triphosphatgruppe am 5‘-Ende ist (3pRNA). Dieser Ligand erwies sich in vorklinischen Studien zur Immuntherapie gegen Krebs und zur Protektion gegen virale Infektionen als sehr effektiv. Ein an unserem Institut entwickelter RIG-I Ligand wird derzeit in einer internationalen klinischen Multicenter-Phase II Studie zur Immuntherapie von Tumoren getestet. Die therapeutische Anwendung von RIG-I in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika oder Bestrahlung wird präklinisch weiter an unserem Institut untersucht. Ein Fokus unserer Arbeitsgruppe ist die angeborene Immunität weshalb wir uns mit der Synthese neuer RIG-I Liganden beschäftigen. Hierzu setzen wir spezielle Nukleinsäure-Komponenten ein, welche wir im eigenen Nukleinsäure-Synthese-Labor unter Anwendung hochmoderner Forschungsansätze herstellen. Dazu untersuchen wir, wie die Stabilität des Liganden erhöht werden kann und ob eine bestimmte räumliche Anordnung mehrerer minimal Liganden zu einer erhöhten RIG-I Stimulation führen kann. Liganden der Toll-like Rezeptoren (TLRs) bestehen aus einem breiten Spektrum an „fremden“ Strukturen, die nur in oder auf Mikroorganismen vorkommen. So sind TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9 zum Beispiel für die Immunerkennung von pathogenen Nukleinsäuren verantwortlich. Unser derzeitiger Forschungsschwerpunkt liegt hier auf der viralen RNA-Erkennung durch TLR7 und TLR8. Mit dem zunehmenden Verständnis für die funktionellen Konsequenzen der TLR7- und TLR8-Aktivierung interessieren wir uns nun verstärkt für die Entwicklung von spezifischen und therapeutisch anwendbaren TLR7- und TLR8-Liganden. Ein anderer Fokus unseres Forschungsschwerpunkts liegt bei dem Schlüsselrezeptor zur Erkennung zytosolischer doppelsträngiger DNA, der zyklischen GMP-AMP Synthase (cGAS). Die anschließende Generierung von 2’-3’-cGAMP führt über eine STING-Aktivierung zu der Produktion von Typ-I-Interferonen und alarmiert so das Immunsystem. Erst vor kurzem konnten wir mit der Arbeitsgruppe von Martin Schlee aus unserem Institut zeigen, dass Y-förmige, strukturierte, einzelsträngige DNA, die in der cDNA von bestimmten Retroviren vorkommt, ebenfalls als Liganden für cGAS dienen können. Unser Ziel ist es, aus der Grundlagenforschung heraus auch die klinischen Implikationen der neuen Erkenntnisse aus dem Forschungsgebiet der Nukleinsäure-Immunität herauszuarbeiten und weiterzuentwickeln. Schwerpunkte: - Kombinationstherapien mit RIG-I-Aktivierung - Agonisten endosomaler TLRs als Vakzin-Adjuvanzien - In-situ-Selbstimpfung gegen Papillomavirus zur Vorbeugung von Hautkrebs - Liquid Biopsy und Extrazelluläre Vesikel als diagnostische Marker
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