Dr. Hans Dieter Nischalke
In Deutschland spielt neben der chronischen Virushepatitis vor allem die alkoholische und nicht-alkoholische Fettleberhepatitis eine ätiologisch herausragende Rolle für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). In den vergangenen Jahren zeigte sich, dass Punktmutationen insbesondere in Genen des Fettstoffwechsels das individuelle HCC Risiko stark beeinflussen. So konnten wir nachweisen, dass die PNPLA3 I148M (rs738409) Variante im Adiponutrin-Gen einen starken Risikofaktor für ein Alkohol assoziiertes HCC darstellt. Welche Mechanismen, das stark erhöhte HCC-Risiko verursachen, ist bisher aber nur unzureichend geklärt. Inzwischen konnten wir zwei weitere Varianten im NCAN und TM6SF2 Gen identifizieren, die alleine und synergistisch mit der PNPLA3 Mutation das HCC Risiko deutlich erhöhen. Dadurch stellen sich die genetischen Einflussfaktoren auf das HCC-Risiko inzwischen komplexer dar. Für keine der diskutierten Genvarianten ist geklärt, warum sie das HCC-Risiko bei alkoholischer Leberzirrhose erhöhen. Durch Untersuchungen an Leberzellen die mit den jeweiligen Risikovarianten transduziert wurden, versuchen wir die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Darüber hinaus, sollen im Rahmen einer genomweiten Assoziations-Studie weitere genetische Risikofaktoren für die Entstehung eines Alkohol bedingten HCC identifiziert werden. Von den Untersuchungen erwarten wir uns Aufklärung über welche Pathomechanismen, die bekannten genetischen Risikofaktoren das HCC-Risiko bei alkoholischer Fettleber erhöhen. Auch könnten sich neue Ansätze zur HCC-Prävention durch Intervention mit den gefundenen Signalwegen ergeben. Da epidemiologisch eine Zunahme der Fettleber-Häufigkeit erwartet wird, die vor allem bei Patienten mit genetischer Prädisposition das Karzinomrisiko steigern dürfte, ist es besonders wichtig, diesen Forschungsansatz zu verfolgen, um Patienten mit einem besonders hohen HCC Risiko zu identifizieren und Ansätze für eine gezielte HCC Prävention zu entwickeln.
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