Prof. Dr. Martin Schlee
Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die antivirale Immunantwort des angeborenen Immunsystems. Hier initiieren und steuern hauptsächlich Nukleinsäure-Rezeptoren die antivirale Immunantwort des infizierten Organismus. Nukleinsäure-Rezeptoren erkennen DNA und RNA eindringender Pathogene anhand ungewöhnlicher Lokalisierung, Struktur und Modifikationen (Abb.1). Eine besondere Herausforderung ist hier, dass das angeborene Immunsystem zwar sensitiv pathogene Nukleinsäuren erkennt, ohne dabei jedoch durch die endogenen Nukleinsäuren aktiviert zu werden. Während eine zu schwache Immunerkennung die Ausbreitung von Infektionen begünstigt, führt eine überschießende Immunerkennung von Nukleinsäuren zu Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes (insbesondere des Typs Aicardi-Goutières syndrome (AGS)). Unser Labor arbeitet dabei insbesondere an Strukturen und Modifikationen, die zur Erkennung durch Nukleinsäurerezeptoren führen oder die Erkennung verhindern. Bisher haben wir uns auf die zytosolischen Rezeptoren RIG-I und cGAS konzentriert. Hier haben wir Nukleinsäure-Erkennungsmotive für RIG-I und cGAS beschrieben (Schlee et al., 2009; Goubau et al., 2014; Herzner et al., 2015) und einen Immuntoleranz-Mechanismus von endogenen RNAs gegenüber RIG-I durch Cap-Methylierung entdeckt (Schuberth-Wagner et al., 2015). Der RNA-Rezeptor RIG-I ist für die antivirale Immunantwort gegen die meisten RNA-Viren, wie z.B. INFLUENZA-, Hanta-, Masern-Virus und Ebola-Virus etc. essentiell. Nach Stimulation induziert RIG-I eine IFN-a/b- dominierte Signalkaskade, die antivirale Programme der Zelle induziert. cGAS erkennt virale oder endogene doppelsträngige DNA (dsDNA) und induziert ebenfalls eine IFN-a/b dominierte Signalkaskade. Während RIG-I vor allem ungewöhnliche Modifikationen am 5’Ende von doppelsträngiger RNA erkennt (Schlee et al., 2009), wird cGAS von langer doppelsträngiger DNA (dsDNA) oder durch kurze dsDNA mit G-reichen Überhängen stimuliert (Herzner et al., 2015). Die Identifikation von minimalen Nukleinsäure-Erkennungsmotiven kann genutzt werden, um Medikamente zur Immuntherapie von viralen Infektionen und Krebs zu entwickeln. Auf Basis eines in unserem Labor entwickelten RIG-I-Liganden wurde in Bonn die Firma RIGONTEC (mittlerweile MSD) gegründet. Aktuell forschen wir neben den oben genannten Themen an Effekten von RNA-Modifikationen auf Immunerkennung, Splicing und Translation.
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