Prof. Dr. Christian P. Strassburg
Der UGT1A-Genlokus kodiert 9 funktionelle Proteine (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10), die jeweils individuelle Substratspezifitäten und gewebespezifische Expressionsmuster aufweisen. Während UGT1A1, UGTA3, UGT1A4, UGT1A6 und UGT1A9 in der Leber exprimiert werden, werden UGT1A7, UGT1A8 und UGT1A10 ausschließlich extrahepatisch (Darm, Magen) exprimiert. Die gewebespezifische Expression wird durch die transkriptionelle Regulation über verschiedene Transkriptionsfaktoren und deren Bindungselemente vermittelt. Innerhalb unserer Arbeitsgruppe wurden in nahezu allen UGT1A-Promotoren „xenobiotic response elements“ (XRE) und „antioxidant response elements“ (ARE) identifiziert, die als Antwort auf Xenobiotika (z.B. Karzinogene) und oxidativen Stress aktiviert werden. Weiterhin konnte eine Regulation durch den Gallensäure-Rezeptor Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und hepatozyten-spezifische nukleäre Faktoren (HNFs) gezeigt werden (s.Abb.3). Ein weiterer Fokus unserer Arbeitsgruppe liegt auf der Identifizierung und Charakterisierung genetischer UGT1A-Varianten. Die wohl bekannteste UGT1A-Variante ist der UGT1A1*28-Polymorphismus, der in 10% der weißen Bevölkerung homozygot vorkommt und mit dem Gilbert-Meulengracht-Syndrom (milde unkonjugierte Hyperbilirubinämie) assoziiert ist. Kürzlich wurde durch unsere Arbeitsgruppe gezeigt, dass 76% der Gilbert-Meulengracht-Patienten gleichzeitig homozygot für verschiedene genetische Varianten der UGT1A3-, UGT1A6- und UGT1A7- Gene sind. Daher haben wir ein transgenes humanisertes UGT1A-Mausmodell entwickelt, das diesen UGT1A-Haplotypen als Transgen trägt. Die Basalexpression und die Induzierbarkeit der UGT1A-Gene durch Xenobiotika waren in der UGT1A-SNP-Maus stark reduziert. Neben der Analyse von Auswirkungen von SNPs auf die Induzierbarkeit von UGT1A-Genen, untersucht unsere Arbeitsgruppe auch Assoziationen genetischer UGT1A-Varianten mit Krankheiten und Nebenwirkungen einer Pharmakotherapie. So wurde eine Kombination aus UGT1A7-Varianten (UGT1A7*3), die zu einer reduzierten UGT1A7-Enzym-Aktivität führt, sowohl mit vermehrten Nebenwirkungen während einer Irinotecan-Therapie als auch mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) assoziiert. In zahlreichen Studien wurde bereits belegt, dass Kaffeetrinker ein geringeres Risiko für die Entwicklung eines HCCs haben. Im Rahmen von in vitro- und in vivo-Experimenten unserer Arbeitsgruppe wurde Kaffee als sehr potenter UGT1A-Induktor identifiziert. Die Kaffee-induzierte transkriptionelle UGT1A-Aktivierung wird dabei durch XRE- und ARE-Bindungselemente vermittelt und repräsentiert damit eine Erklärung für die antioxidative und protektive Wirkung von Kaffee auf Leberkrankheiten einschließlich des Risikos für HCC. Weiterhin untersucht unsere Arbeitsgruppe den Einfluss von UGT1A-Polymorphismen auf den Verlauf einer manifesten Cholestase. In gallengangsligierten transgenen UGT1A-Mäusen konnte gezeigt werden, dass UGT1A-SNP Mäuse vermutlich aufgrund einer verringerten hepatischen und extrahepatischen UGT1A-Expression im Vergleich zu UGT1A-WT-Mäusen eine erhöhte Suszeptibilität gegenüber Cholestaste-induzierten Leberschäden (ALT, AST, Fibrose, Nekrose) aufweisen. Die weitere Aufklärung der transkriptionellen UGT1A-Regulation bei obstruktiver Cholestase könnte zur Weiterentwicklung therapeutischer Strategien zur Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen beitragen.
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