Dr. Karen M. J. van Loo
Die Temporallappenepilepsie (TLE) ist eine häufige und schwere, oft therapierefraktäre Anfallserkrankung. Die zugrundeliegenden Mechanismen der Epileptogenese sind jedoch nur unzureichend bekannt. Kürzlich haben wir entdeckt, dass die transkriptionelle Aktivierung der T-Typ-Ca2+-Kanal-Untereinheit CaV3.2 eine entscheidende Rolle im Pilocarpin-SE-Modell der Epileptogenese spielt, einem Tiermodell, das die Entstehung von TLE beim Menschen nachahmt. Innerhalb von 2-3 Tagen nach SE wurde eine transkriptionelle Hochregulierung von CaV3.2 im CA1 des Hippocampus beobachtet. Der Anstieg der CaV3.2-Expression ging mit einem 3-fachen Anstieg der Kalziumströme vom T-Typ und einer erhöhten Neigung zu einem Burst-Firing-Modus einher. CaV3.2-Knockout-Mäusen (CaV3.2-/-) fehlt diese Kaskade nach Pilocarpin-induzierter SE, und sie zeigen eine geringere chronische Anfallsaktivität und eine geringere Schädigung des Hippocampus. Leider gibt es noch keine spezifischen pharmakologischen Blocker für CaV3.2. Dieser Aspekt unterstreicht, wie wichtig es ist, die transkriptionellen Kontrollmechanismen von CaV3.2 im Detail zu verstehen, um die Hochregulierung des Kanals nach SE möglicherweise zu unterbrechen. Unser Hauptaugenmerk liegt auf der Identifizierung der molekularen Signalkaskaden, die an der CaV3.2-Transkriptionsregulation beteiligt sind. Zu diesem Zweck verwenden wir zellbasierte Assays, um die an der CaV3.2-Regulierung beteiligten Transkriptionskaskaden zu identifizieren. Darüber hinaus nutzen wir das Pilocarpin-Modell der Epileptogenese in Kombination mit Adeno-assoziierten Viren (AAVs), um die Signalkaskaden in vivo zu analysieren. Durch die Anwendung einer solchen Kombination von molekularen, biochemischen und Verhaltensexperimenten erwarten wir ein besseres Verständnis der CaV3.2-Transkriptionsmechanismen in der Epileptogenese, das zur Entwicklung neuer Strategien für pharmakologische Eingriffe in die TLE-Pathogenese genutzt werden kann, einschließlich der Entwicklung von Gen-/Pfad-spezifischen Medikamenten.